miércoles, 13 de marzo de 2019

La interacción de la Warfarina con algunos alimentos

Realizado por: 
Isabela Saavedra Porras 
Diana Carolina Salazar Diosa 
Lorena Sampablo Rosero 
Camila Sánchez Moreno 
Estefanía Sánchez Uribe 
Estudiantes de medicina 11° semestre, Universidad de Antioquia 
Revisado por: Sara Lastra Bello 


El nombre de warfarina proviene del acrónimo WARF, de Wisconsin Alumni Research Foundation, y de la terminación arina, que indica su relación con la cumarina. 

La warfarina es un medicamento anticoagulante, es decir, que retarda o inhibe la coagulación de la sangre, se deriva de la micotoxina anticoagulante natural dicumarol, que se encuentra en el trébol dulce y es resultado de la transformación del compuesto químico cumarina gracias a la acción de una gran variedad de hongos. Se utilizó por primera vez como terapia anticoagulante en humanos en 1948 cuando Karl Link, Harold Campbell y un grupo de químicos investigadores de la Universidad de Wisconsin, aislaron y caracterizaron el agente hemorrágico contenido en el trébol dulce; desde entonces es uno de los anticoagulantes orales de principal manejo para las enfermedades tromboembólicas como trombosis venosa profunda y tromboembolismo pulmonar. 

El mecanismo de coagulación normal en la sangre es un proceso complejo que involucra múltiples sustancias llamadas factores de coagulación. Estos factores se producen en el hígado y actúan en una secuencia para formar un coágulo de sangre. Para que el hígado produzca algunos de los factores de coagulación, debe haber disponibles las cantidades adecuadas de vitamina K (VK). La warfarina bloquea una de las enzimas que utiliza la VK (por eso se dice que es un antagonista de la VK) para producir algunos de los factores de coagulación y, a su vez, reduce su producción. Como resultado, el mecanismo de coagulación se interrumpe y la sangre tarda más tiempo en coagularse. 

La warfarina se prescribe para las personas que tienen un mayor riesgo de desarrollar coágulos en la sangre, esto incluye a las personas con una válvula cardíaca mecánica, un ritmo cardíaco irregular llamado fibrilación auricular, ciertos trastornos de la coagulación que pueden ser de origen genético o un mayor riesgo de desarrollar coágulos después de una cirugía de gran magnitud o que requiere un gran tiempo de reposo como, por ejemplo, la cirugía de cadera o de rodilla. La warfarina también se usa en personas que ya han desarrollado un coágulo de sangre dañino, incluidas algunas personas que han tenido un accidente cerebrovascular, un coágulo de sangre en la pierna (trombosis venosa profunda o TVP) o un coágulo que ha viajado al pulmón (embolia pulmonar o EP). Es importante tener en cuenta que la warfarina no disuelve los coágulos, pero sí evita que éstos se formen o que aumenten de tamaño y se muevan a otra parte del cuerpo. 

El Índice Normalizado Internacional (International Normalized Ratio, INR) es lo que se utiliza para evaluar la eficacia de la terapia anticoagulante con warfarina, pues el riesgo de complicaciones tromboembólicas y hemorrágicas aumenta cuando el INR está fuera del rango terapéutico. 

El efecto anticoagulante de la warfarina depende de la vida media de los factores de coagulación que dependen de la VK, es decir, el tiempo que pasan en la circulación disponibles para formar el trombo. Por ejemplo, el que demora menos tiempo en agotarse es el factor VII, el cual solo dura de 4 a 6 horas en sangre, mientras que el factor X puede durar hasta 72 horas, esto nos ayuda a entender por qué el efecto esperado de la warfarina no es inmediato, y que los primeros días de tratamiento debamos usar otros anticoagulantes mientras se alcanzan los valores de INR considerados en rango terapéutico, lo cual puede tardar hasta 5 días. Después de una última dosis, los efectos de la warfarina continúan presentes durante los 5 días siguientes mientras el medicamento se elimina completamente del cuerpo, pero es importante recordar que no tiene efecto sobre el trombo ya formado. 

Después de su administración oral se absorbe fácilmente y alcanza concentraciones máximas en sangre a las 4 horas. Su metabolismo se da en el hígado por un complejo enzimático llamado P 450, que se encarga de metabolizar muchos otros medicamentos, por esta razón es que existen tantas interacciones farmacológicas. Su eliminación se da por vía renal, es decir, en la orina, lo que advierte especial cuidado y supervisión en personas con enfermedades de hígado (debe ajustarse la dosis) o riñón (no hay indicación de ajuste de dosis en enfermedad renal). 

Aunque el comportamiento de la warfarina en el cuerpo es independiente de la edad, se ha observado que las personas mayores de 60 años necesitan dosis más bajas para obtener los efectos deseados. No debe usarse durante el embarazo, ya que atraviesa la membrana feto-placenta y puede causar malformaciones en el feto, y aumenta el riesgo de aborto y hemorragia postparto por obvias razones. 

El efecto de los anticoagulantes orales está influenciado por factores genéticos y ambientales, tales como: medicamentos (interactúa con 264 medicamentos, según la Lexicomp® Drug Interactions de UpToDate), alimentos, enfermedades y afecciones preexistentes. 

En esta ocasión, se hablará de algunos alimentos que pueden interactuar con la warfarina y modificar su efecto, lo cual ocurre debido a su contenido de filoquinona, la forma predominante de VK en la dieta. Como ya se mencionó, el efecto anticoagulante de la warfarina se debe a que “bloquea” el papel de la VK en el proceso de formación de los factores de coagulación que dependen de esta, así que, cuando se consume una dieta muy rica en VK, la dosis de warfarina recibida no alcanza a ser suficiente para “bloquear” toda la VK ingerida, dando como resultado la persistencia del riesgo tromboembólico; lo contrario ocurre si se consume una dieta pobre en VK, caso en el cual aumentan las complicaciones hemorrágicas de la warfarina. 

Entre los alimentos con alto contenido de VK se encuentran los vegetales de hojas verdes, especialmente de color verde oscuro, tales como: espinaca, col, col de Bruselas, coliflor, brócoli, perejil, habas, nabo, acelga, berro, alcachofa, endibia, guisante, lechuga, espárrago, apio y tomate verde, acelga, perejil, berro, hojas de mostaza; las frutas no son fuente importante de VK, solo se describe el aguacate como fuente a destacar, su gran contenido graso es una de las principales razones por las que aumenta la biodisponibilidad de la VK. Otra fuente alimentaria primaria de la filoquinona son cuatro aceites vegetales: soja, canola, semilla de algodón y oliva. 

En general, se dice que entre más verde sea el vegetal, más alto es su contenido de filoquinona. Congelar, hervir, cocinar al vapor o cocinar en el microondas los vegetales no cambia significativamente su contenido de filoquinona. 

En la actualidad, con el auge de consumo de suplementos nutricionales, barras y batidos energéticos, es importante detenerse y revisar su contenido de VK, para así evitar ingerir grandes cantidades. Los tés y hierbas también son frecuentemente consumidos, prestar atención al té verde, té negro, hojas de té, algas marinas usadas en el sushi y la alfalfa, ya que tienen un alto contenido de VK. 

En una revisión bibliográfica publicada en el 2014 por la Journal of Pharmacy Practice, sobre la interacción de la warfarina con frutas o sus productos derivados, donde se revisaron 15 reportes de caso y 7 ensayos clínicos controlados, se llegó a la conclusión de que el arándano, el aguacate, la granada, el mango, la uva y la papaya (tanto su pulpa, como productos concentrados) pueden tener relación con la inestabilidad del INR en pacientes que, al mismo tiempo, están en terapia con Warfarina; siendo los productos derivados del arándano, con 8 casos reportados, los más relevantes en esta revisión. Entre los efectos adversos observados por la inestabilidad del INR, se encontraron: hemorragia gastrointestinal, hemorragia del saco pericárdico, complicaciones postquirúrgicas, hemoptisis, hematoquecia, entre otras. Sin embargo, en la revisión se reconoce que, aunque la información está disponible, la evidencia no es demasiado fuerte, sobre todo por el número de pacientes estudiados y las dificultades al determinar la cantidad de fruta o jugo consumido que lo relacione directamente con la presentación del efecto adverso. No obstante, se crea una alerta que invita a considerar estas causas cuando se tiene un INR difícil de controlar y a generar recomendaciones, por parte de los médicos tratantes, a los pacientes que incluyen estos productos en su dieta. 

En un estudio retrospectivo que evaluó la ingesta de VK en la dieta de 26 individuos que tenían un control de INR estable (definido como una ausencia de cambio en la dosis de warfarina durante seis meses y una desviación estándar de INR <0.5), en comparación con 26 individuos que tenían un control inestable, hubo una correlación entre el control estable y una mayor ingesta diaria promedio de vitamina K (76 mcg versus 29 mcg). La ingesta de grasas en la dieta también se evaluó porque la VK es soluble en grasa y esto no se correlacionó con el control del INR. Asimismo, en otro estudio de una cohorte prospectiva de 147 adultos que recibieron terapia con warfarina a largo plazo, aquellos con un buen control de INR tuvieron una ingesta diaria de VK más regular y menos variable (rango mediano, 1.76mcg/kg/día versus 2.73 mcg/kg/día). 

Por lo anterior, en caso de consumir una dieta muy rica en VK, debe recomendarse al paciente que disminuya la ingesta de alimentos con alto contenido de esta vitamina, ya que estos crean resistencia adquirida a la warfarina y, como consecuencia, se necesitarán dosis más altas para lograr la anticoagulación deseada; incluso, algunos investigadores han demostrado que dietas con un consumo de VK superior a 250 μg/día, producen un descenso importante del INR, aumentando el riesgo de embolias o trombosis. Mientras que en el caso contrario, la ingesta de VK es mínima y se debe resaltar la importancia de un aporte controlado de esta vitamina para mantener estable el valor de INR. En conclusión, se sugiere aportar entre 65 y 80 μg/día de filoquinona o VK proveniente de la dieta (se ha visto que un adulto consume en promedio 60-200 μg/día), de forma constante, para evitar las fluctuaciones en las dosis requeridas del anticoagulante; no es necesario dejar de consumir este tipo de alimentos, sino consumir siempre la misma cantidad. 

La ingesta de grandes cantidades de alcohol también debe ser controlada por el riesgo de sangrado, porque puede afectar las concentraciones en sangre de la warfarina y modificar su efecto, debido a que puede alterar la forma en que el cuerpo metaboliza la warfarina. Los pacientes sometidos a terapia con warfarina deben evitar el consumo diario de alcohol, limitándose a ingerir ocasionalmente no más de 1 a 2 porciones de alcohol. Esto significa un promedio de una a dos bebidas por día para hombres y una bebida por día para mujeres (una bebida es una cerveza de 12 onzas, 4 onzas de vino, 1/5 onzas de bebidas alcohólicas a prueba de 80 ó 1 onza de bebidas alcohólicas a prueba de 100). El efecto antiplaquetario del alcohol aumenta el riesgo de sangrado importante, incluso si el INR se mantiene dentro del rango objetivo. 

Referencias

  1. Holbrook AM, Pereira JA, Labiris R, et al. Systematic Overview of Warfarin and Its Drug and Food Interactions. Arch Intern Med. 2005; 165(10):1095-1106. DOI:10.1001/archinte.165.10.1095 
  2. Nutescu EA, Shapiro NL, Ibrahim S, West P. Warfarin and its interactions with foods, herbs and other dietary supplements. Expert Opinion on Drug Safety. 2006; 5(3):433-451. DOI: 10.1517/14740338.5.3.433 
  3. Booth SL, Centurelli MA. Vitamin K: A Practical Guide to the Dietary Management of Patients on Warfarin. Nutrition Reviews. 2009;57(9):288-296. DOI:10.1111/j.1753-4887.1999.tb01815.x 
  4. Quintero-González JA. Cincuenta años de uso clínico de la warfarina. Invest. clín [Internet]. 2010 Jun [citado 2019 Feb 09] ; 51( 2 ): 269-287. Disponible en: http://www.scielo.org.ve/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0535-51332010000200008&lng=es
  5. Galiano A. Warfarina en Vademecum [Internet]. Iqb.es. 2019 [citado 10 Feb 2019]. Disponible en: http://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/w001.htm
  6. Heart.org [internet] A Patient's Guide to Taking Warfarin. American Heart Association. Greenville Ave, Dallas. [Actualizado 30 de septiembre 2016; citado 10 de febrero 2019]. Disponible en: https://www.heart.org/en/health-topics/arrhythmia/prevention--treatment-of-arrhythmia/a-patients-guide-to-taking-warfarin
  7. Norwood DA, Parke CK, Rappa LR. A comprehensive review of potential warfarin-fruit interactions. Journal of Pharmacy Practice. 2014;1-11. 
  8. Sconce E, Khan T, Mason J, Noble F, Wynne H, Kamali F. Patients with unstable control have a poorer dietary intake of vitamin K compared to patients with stable control of anticoagulation. School of Clinical and Laboratory Sciences, University of Newcastle upon Tyne, UK. 2005. DOI: 10.1160/TH04-12-0773. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=15886802
  9. Costa GL, Lamego RM, Colosimo EA, Valacio RA, Moreira Mda C. Identifying potential predictors of high-quality oral anticoagulation assessed by time in therapeutic international normalized ratio range: a prospective, long-term, single-center, observational study. Department of Internal Medicine, Hospital Odilon Behrens. Clin Ther. 2012. DOI: 10.1016/j.clinthera.2012.06.002. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=22717417

6 comentarios:

  1. Como se menciona en el artículo, la Warfarina tiene amplias interacciones con medicamentos, alimentos y suplementos dietéticos y herbales de uso común. Hablando de estos últimos, se ha detectado que producen una gran variedad de efectos adversos debido a la alteración en el INR/PT, especialmente cuando son tomados de manera esporádica e irregular. Algunos de ellos son el arándano, la matricaria, ajo, jengibre, ginkgo biloba , ginseng, trébol dulce o rojo, hierba de san juan, cualquiera suplemento con vitamina K, aceite de pescado, aceite de nuez, aceite de ajo, semillas de lino, vitamina E o C, entre otros. Debido a lo anterior se ha sugerido que las personas que toman warfarina eviten los productos herbales o consulten al médico antes de tomar cualquier producto herbal o alternativo, ya que los efectos farmacológico suelen ser altamente variables, debido a las inconsistencias en la formulación y concertación de las preparaciones comerciales. Algunos son:
    .
    vitamina E: se ha observado en estudios la asociación de la vitamina E con efectos anticoagulantes cuando es consumida en cantidades mayores a 1000 UI.

    Ginseng: el riesgo de interacción con la warfarina es moderado, puede reducir la concentración de warfarina al aumentar su metabolismo, generando efectos hipoprotrombinemicos, pero el mecanismo exacto se desconoce. En algunos estudios se ha evidenciado alteración del INR al consumir este producto, luego de estar estable por periodos largos. También se ha propuesto la hipótesis de que el ginseng induce el metabolismo hepático de la Warfarina.

    Ginkgo Biloba: el riesgo de interacción con la warfarina es moderado, aumenta el riesgo de sangrado asociado con anticoagulantes, inhibidores de plaquetas y agentes trombolíticos, ya que inhibe el factor activador de plaquetas al desplazarlo del sitio de unión al receptor. Se han notificado casos aislados de complicaciones hemorrágicas como hemorragia intracraneal espontánea, hifema espontáneo, hemorragia perioperatoria y postoperatoria.

    Por: Maria Isabel Ardila
    Andrea Arboleda Carvajal

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  2. Warfarina:
    Es un anticoagulante que actúa inhibiendo los factores de la coagulación dependientes de la vitamina K (II, VII, IX y X). También tiene actividad en las proteínas C, S y Z que son anticoagulantes, dándole a la warfarina el potencial de actuar como un procoagulante inicialmente, por lo que es necesario el uso de terapia concomitante con otros anticoagulantes como HBPM, HNF o fondaparinux por al menos 5 días.

    La warfarina inhibe la interconversión de la vitamina K a vitamina K 2,3 epóxido, que modula la Y-carboxilación de los residuos de glutamato en las regiones N-terminal de los factores de coagulación.

    La dosis-respuesta de la warfarina varía significativamente entre las personas por factores genéticos, consumo de medicamentos, factores dietarios y enfermedades concomitantes. Las interacciones con medicamentos que pueden alterar la farmacocinética incluyen:

    • Disminución en la absorción como con la colestiramina.
    • Inducción de la enzima 2C como con la fenitoína y rifampicina.
    • Inhibición enzimática no selectiva como con amiodarona, sulfametoxazol y metronidazol.

    Las interacciones farmacodinámicas pueden incluir sinergismo por alteración en la hemostasia (ASA), reducción en la síntesis de factores de coagulación (enfermedad hepática) y antagonismo competitivo (vitamina K de la dieta).

    Las interacciones con medicamentos naturistas tiene evidencia limitada, pero en aumento. La interacción con Ginkgo se ha atribuido a la inhibición del CYP2C9 en varios estudios. El Gingseng también se ha encontrado que inhibe el efecto de la warfarina, a través del aumento en el aclaramiento de esta.

    La vitamina K es una vitamina liposoluble generalmente derivada de las filoquinonas que puede alterar la dosis-respuesta de la warfarina. La educación de los pacientes es esencial para desarrollar una dieta con un nivel relativamente constante de vitamina K. Los suplementos dietarios y de minerales pueden contener vitamina K y ser administrados inadvertida en adultos mayores que están recibiendo warfarina. Además, se les debe educar a los pacientes en la revisión de tablas nutricionales para que alcancen un mejor control en cuanto a la cantidad de vitamina K que consumen.

    Enfermedades graves que lleven a pobre ingesta oral y malnutrición pueden causar incremento de la actividad de la warfarina por la disminución en la ingesta y depósitos de vitamina K. Los antibióticos de amplio espectos pueden alterar la producción de vitamina K por la flora gastrointestinal, particularmente en estos pacientes con pobre nutrición. El consumo crónico de alcohol puede aumentar el aclaramiento del medicamento, pero cuando se desarrolla enfermedad hepática se potencia la acción.

    Referencias:
    Jacobs, L. (2008). Warfarin Pharmacology, Clinical Management, and Evaluation of Hemorrhagic Risk for the Elderly. Cardiology Clinics, 26(2), pp.157-167.
    Goldhaber Samuel Z., 84 - Pulmonary Embolism, Braunwald's Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine (Edición 11). Páginas 1681-1698. http://dx.doi.org/10.1016/B978-0-323-46342-3.00084-0.(https://www.clinicalkey.es/#!/content/3-s2.0-B9780323463423000840).

    Jacobo Corrales Gómez
    Semestre 11, UdeA

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  3. La warfarina es una medicina que se prescribe a personas quienes tienen un mayor riesgo de formar coágulos sanguíneos, los cuales se forman mediante una serie de reacciones químicas que tienen lugar en el cuerpo, siendo la vitamina K esencial para que ocurran estas reacciones. La warfarina actúa inhibiendo la actividad de la vitamina K, prolongando el tiempo para la formación de un coágulo. Se ha recomendado a los pacientes recetados con Warfarina, que para que esta última actúe en forma eficaz, es ideal consumir diariamente la vitamina K con las mismas dosis, puesto que los aumentos repentinos de vitamina K podrían disminuir los efectos de la warfarina, poniendo así en riesgo de formar coágulos de sangre.
    Como ya se mencionó en el comentario anterior, al estar en tratamiento con warfarina se deben tener en cuenta algunos alimentos ricos en vitamina k y se debe regular su consumo para un efecto constante; pero además, debemos tener en cuenta que existen varios suplementos dietarios que son comúnmente usados en nuestro medio que pueden contener vitamina k y que, a pesar de tener bajas cantidades de esta, su consumo frecuente o no regulado pueden causar riesgo de formación de coágulos por disminuir el efecto del medicamento.
    Entre estos suplementos el más común es el Ensure, que contiene vitamina k entre sus aportes para la dieta en una concentración de 7.7 microgramos por 100 mililitros. A priori una cantidad muy baja, pero si se consume 3 o más veces al día, podría alterar la función de la warfarina. Por esta razón, es recomendable mantener un consumo constante de vitamina k que permita que la dosis que se da se mantenga sin necesidad de cambios, acudiendo al médico para el ajuste de dosis y, por ende, procurar mantener una dieta constante y asumir precauciones con suplementos, los cuales generalmente su mayor demanda es en población más frágil.
    Por último, te sugerimos:
    - Cada vez que visites el consultorio de un profesional médico, lleva una lista de todos los suplementos alimenticios y medicamentos que estés tomando actualmente, recordando incluir la cantidad de veces que lo consumes.
    - Además, si estás pensando incluir un medicamento o un suplemento en tu rutina, coméntalo con tu médico tratante antes de para evitar riesgos en la salud por ese nuevo producto.

    1. Información importante sobre las medicinas y los alimentos Warfarina (Coumadin) y vitamina K Información importante sobre las medicinas y los alimentos. Centro D. Disponible en: http://www.cc.nih.gov/comments.shtml
    2. Mahtani K, et al. Vitamin K for improved anticoagulation control in patients receiving warfarin. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2014. Disponible en: http://doi.wiley.com/10.1002/14651858.CD009917.pub2
    3. Consumer Updates - Mezclar medicamentos y suplementos alimenticios puede poner en peligro su salud. Disponible en: https://www.fda.gov/ForConsumers/ConsumerUpdates/ucm420538.htm
    4. Food and Supplement Interactions with Warfarin | UC San Diego Health. Disponible en: https://health.ucsd.edu/specialties/anticoagulation/providers/warfarin/Pages/supplement-interactions.aspx
    Ismael Arango, Camila Arias, Javier Albarracin.
    Estudiantes undécimo semestre, medicina, UdeA.
    2019.

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  4. Gracias por tus importantes comentarios

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