miércoles, 28 de noviembre de 2018

Farmacocinética y complicaciones del veneno de las serpientes

María Isabel González Gómez 
Andrés Ernesto Gualguán Bravo 
Daniel Esteban Henao Grisales 
Carmen Alicia Hernández Cerón 
Alejandra Hernández Devia
Estudiantes de 11° semestre de Medicina. Universidad de Antioquia

Revisado por: Sara Lastra Bello
MSc. Toxicologia. Esp. Adicciones – Unidad de Telesalud. CIEMTO 

Colombia es un país localizado en el trópico, por lo cual tiene una población de serpientes que puede llegar a superar las 270 especies, 30 de ellas son elápidos (corales) y 19 vipéridos (cascabel y talla x). Se encuentran distribuidas en casi todo el país, con excepción del Caribe y las zonas localizadas por encima de los 3500 msnm. Esto refleja la importancia del conocimiento de las características biológicas del veneno de las serpientes, y de sus complicaciones tanto a corto como a largo plazo.

En primer lugar, se debe aclarar un concepto fundamental para entender qué hace el veneno de la serpiente en el cuerpo humano, la farmacocinética, rama de la farmacología que estudia los procesos que sufre un fármaco cuando entra al organismo. Con respecto al veneno de las serpientes, es muy poco lo que se conoce actualmente sobre esto en el cuerpo humano, donde se tiene un poco más de conocimiento es en el campo de investigación en animales. Un estudio publicado a principio de 2018 que se dedicó a describir las características farmacocinéticas del veneno de las serpientes en diferentes roedores, y recopilaron información sobre algunos estudios en seres humanos.

En general, se observó que, independientemente del tipo de serpiente, la concentración inicialmente disminuye rápidamente con una vida media que varía:

En el veneno completo:
Vipéridos: 15 minutos
Elápidos: 48 minutos

En toxinas:
Vipéridos: 5 minutos
Elápidos: 42 minutos

En la fase terminal, las concentraciones disminuyen más lentamente con vidas medias más largas:
En el veneno completo:
Vipéridos: 12 horas
Elápidos: 48 horas

Para toxinas:
Vipéridos: 0.8 horas
Elápidos: 12 horas,

Se asume que la fase inicial es de distribución y la final la de eliminación, pero los datos presentes no son concluyentes.

El volumen de distribución en reposo reportado para veneno de serpientes y toxinas varía ampliamente. El primero iba desde valores tan bajos como 0.12 L*kg-1 (elápidos) a 1.2 L*kg-1 (vipéridos). La depuración sistémica (CL) del veneno de serpientes y toxinas reportado también varía de especie a especie, y al parecer es mayor en las toxinas que en el veneno completo. Así mismo, es importante mencionar que estos valores son de investigaciones en animales, y cuando se realiza una extrapolación por medio de fórmulas estadísticas, existe una discrepancia con el organismo humano, en el cual todos estos tiempos mencionados anteriormente tienden a prolongarse, y ser incluso mayor a 1 día.

Toda esta información es de vital importancia para reconocer los tiempos en los cuáles se pueden observar los diferentes síntomas y los momentos adecuados para la administración de los antivenenos. Sobre mencionar, que falta mucha información e investigación en este campo para poder tener evidencia sólida sobre la cual sustentar diferentes manejos médicos que se realizan en la actualidad.

Complicaciones de las mordeduras de serpientes.

Antes de mencionar las complicaciones, hacemos un recuento de las manifestaciones clínicas iniciales, y su curso, para lograr identificar los eventos clínicos importantes en su desarrollo.

El 25% de las mordeduras por víboras son secas y no generan envenenamiento. Entre las manifestaciones iniciales más comunes se encuentran: náuseas, vómito, diarrea, síncope, taquicardia que muchas personas pueden atribuir a efectos directos del envenenamiento, que por lo general son secundarias al evento estresante.

Localmente las manifestaciones suelen aparecer a los 20 minutos de la mordedura, y el dolor es el síntoma inicial más importante, junto al edema (inflamación) que aparecen en cerca del 95% de los afectados, con el tiempo aparece la hemorragia (primeros 30 minutos) y las flictenas (de 6 a 8 horas) hasta evolucionar a necrosis que solo se presenta en un 10% de los pacientes. Estas manifestaciones definirán el grado de envenenamiento local.

¿Cuáles son las complicaciones más comunes?

Las complicaciones pueden definirse a partir del tipo de serpiente involucrada, o a partir del sistema de órganos que se compromete. La gravedad de este tipo de accidentes se correlaciona con la cantidad de veneno inoculado (principalmente del accidente bothrópico o por mapaná).

En general los accidentes por mordedura de serpiente pueden generar complicaciones de tipo infeccioso y no infeccioso, una de las principales es la falla renal (hasta en 32% de los casos), producto de la combinación de varios factores como la hipotensión, coagulación intravascular diseminada (CID), aplicación tardía de antiveneno, empleo de fármacos de efecto tóxico renal, y el efecto nefrotóxico directo, aún no demostrado, del veneno.

Las principales complicaciones de tipo hemorrágico son de aparición diferente al lugar de la mordedura que generalmente suele ser en extremidades; el signo clásico de envenenamiento sistémico es la desfibrinación (60-70%) evidente luego de la primera hora, que antecede a la trombocitopenia, con manifestaciones clínicas de gingivorragia y hematuria.

El deterioro neurológico (focalización, convulsiones, deterioro del estado de consciencia) pueden significar hemorragia del sistema nervioso central y se presenta en un 3% de los pacientes.

Puede haber hipotensión en el 15 % de los casos, acompañado de anemia y shock hipovolémico que pueden requerir transfusiones.

Dentro de las complicaciones infecciosas, están las infecciones de piel y tejidos blandos, con una frecuencia variable del 10 a 30%. Son las más comúnmente encontradas, pueden ocasionar problemas locales y sistémicos. La falta de oxígeno y riego sanguíneo lleva a desvitalización de tejido y crecimiento de bacterias. Pueden presentarse como abscesos, celulitis, impétigo, erisipela o en formas más graves como fascitis necrosante, mionecrosis, sepsis, artritis séptica.

El síndrome compartimental se define como aumento de la presión en un compartimento muscular. Puede llevar a daño en nervios y músculos, al igual que problemas con el flujo sanguíneo, es una emergencia quirúrgica. En un accidente ofídico es una complicación severa del efecto local de envenenamiento, que puede llevar a repercusiones funcionales graves en la extremidad y complicaciones a nivel sistémico.


El tratamiento adecuado y a tiempo de esta manifestación, puede ser la diferencia al salvar una extremidad. La fasciotomía sigue representando el tratamiento de elección ante la presencia de un síndrome compartimental.

También es importante nombrar dentro de las complicaciones las reacciones adversas tempranas al antiveneno, éstas se presentan según el tipo de antiveneno utilizado, se reportan con antiveneno de segunda generación de 11% a 89% y con antiveneno de tercera generación hasta el 14%, en su mayoría por activación del sistema de complemento, que es una forma que tiene nuestro sistema inmune de responder ante injurias, aparecen en las primeras 24h de la infusión del antiveneno, pueden ser leves (urticaria, rash, náuseas, vómito, dolor abdominal, fiebre, escalofrío), moderadas (hipotensión leve, edema angioneurótico facial) o graves (choque anafiláctico: hipotensión, broncoespasmo, angioneurótico de vía aérea).

Se puede presentar también la enfermedad del suero, que es de igual forma una reacción inmune con respuestas sistémicas a la aplicación de éste.


Referencias:

  1. Lynch, J. (2012). El contexto de las serpientes de Colombia con un análisis de las amenazas en contra de su conservación. Revista de la academia colombiana de ciencias exactas, físicas y naturales. Vol 36.
  2. Peña, L., Arroyabe, C., Aristizabal, J., & Gómez, U. (2010). Fundamentos Medicina: Toxicología clínica. Medellín: Fondo editorial CIB. pp 455-459
  3. Peña, L., Zuluaga, A. (2012). Protocolos de manejo del paciente intoxicado. Medellín, Antioquia: Departamento de farmacología y toxicología, Facultad de Medicina Universidad de Antioquia. pp 243 -250.

16 comentarios:

  1. Excelente, Gracias por tantos aportes

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    1. En Colombia las especies de importancia medica están agrupadas en 3 familias Viperidae, elapidae y colubridae, que se presentan por genero Bothopus, crotalico y lachesis, como sabemos el accidente ofídico es causado por la mordedura de serpientes que poseen e inoculan sustancias toxicas las cuales lesionan los tejidos provocando alteraciones fisiopatológicas de la víctima. A nivel epidemiológico se estima que anualmente en el mundo se presenta alrededor 6.000.000 de accidentes ofídicos aproximadamente, de los cuales el 50% es por envenenamiento y 2,5% causan muerte.
      En Colombia desde el año 2004 se ha considerado problema de salud pública notificando con mayor accidente ofídico por la humedad topográfica y flora colombiana a nivel de 2500 msnm donde las regiones más afectadas son Orinoquia en el cual se reportó 37.6 casos por 100000 habitantes, Amazonas 23 casos, Atlántico 10 casos, siendo los departamento más afectados Vaupés, Amazonas, Arauca, Guaviare, Casanare, Putumayo, Meta y Choco

      Referencia
      https://www.ins.gov.co/buscador-
      eventos/Informesdeevento/ACCIDENTE%20OF%C3%8DDICO%202017.pdf

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    3. Es importante decir que existe un antídoto para la mordedura por serpiente el cual es un suero antiofídico que se clasifica en:
      - Polivalente: se usa para el tratamiento de accidentes causados por el género Bothrops (Mapanà) Crotalico (Cascavel) y algunas veces (Lechesico- verrugosa).
      - Monovalente: se usa exclusivamente para la mordedura de un solo tipo de serpiente.
      * Antibotròpico: Mapanà, taya, cuatro narices.
      * Anticrotalico: Cascabel.
      * Antilachesico: Verrugosa.
      * Anticoral: Corales.
      En nuestro país se comercializa Poli-Monovalente antibòtropico, no se produce anticrotalico y antilachesico por lo que un accidente ofídico con este tipo de veneno se debe usar los géneros de Polivalente.
      La cantidad de suero que se debe administrar dependerá de la clasificación de accidente ofídico (síntomas generales o graves).
      - BOTRÓPICO: Polivalente INS * Disueltas en 300 ml de SSN. Infundir en 30 minutos
      *Leve: 4 ampollas de suero antiofídico
      *Moderado: 6 a 8 ampollas de suero antiofídico
      *Grave: 10 a 12 ampollas de suero antiofídico

      -LACHÉSICO: Suero antiofídico polivalente (INS)* Disueltas en 250 cc de SSN. Infundir en 30 minutos
      *Leve: 8 ampollas
      *Moderado: 10 a 12 ampollas
      *Grave: 20 a 25 ampollas

      -CROTÁLICO: Suero antiofídico polivalente (INS)* Disueltas en 250 cc de SSN. Infundir en 30 minutos
      *Leve: 8 ampollas.
      *Moderado: 12 ampollas
      *Grave: 20 ampollas

      -MICRÚRICO: Suero antielapídico (Instituto Butantan, Brasil). Disueltas en 300 ml de SSN. Infundir en 30 minutos.
      *Leve: 10 ampollas
      *Moderado:
      *Grave: 10 ampollas 15 a 20 ampollas.

      Referencia
      https://www.minsalud.gov.co/comunicadosPrensa/Documents/ACCIDENTE_OFIDICO.pdf

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  3. Excelente artículo. Es importante destacar que aunque las mordeduras por serpientes venenosas actúan en forma y tiempos diferentes, tienen en común que un tiempo de respuesta corto reduce el riesgo de complicaciones y aumenta la posibilidad de prevenir lesiones, secuelas e incluso la muerte. Algunos autores opinan al respecto que un algoritmo básico a seguir para brindar una ayuda inmediata debería ser:
    -mantener la calma y tranquilizar a la víctima.
    -identificar las características de la serpiente y la mordedura
    -retirar objetos y lavar herida con abundante agua
    -movilizar de inmediato a la víctima al hospital más cercano que cuente con
    antídotos.

    Gil-Alarcón, G., Sánchez-Villegas, M. D. C., & Reynoso, V. H. (2011). Tratamiento prehospitalario del accidente ofídico: revisión, actualización y problemática actual. Gaceta Médica de México, 147(3), 195-208.

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  4. En Colombia el 95% de los accidentes ofídicos son producidos por la familia viperidae, el veneno de la mayoría de serpientes de esta familia es una mezcla de proteínas y péptidos con aminoácidos, nucleótidos, lípidos libres, carbohidratos y elementos metálicos unidos a proteínas. La constitución del veneno varía según la edad de la serpiente, la localidad geográfica, la época del año, entre otros factores. Los componentes del veneno son los que nos explican las diferentes complicaciones que pueden ocurrir en un accidente ofídico, dentro de los principales componentes están: Fosfolipasa A2 responsable del efecto catalítico, proinflamatorio, neurotoxicidad, cardiotoxicidad e inhibición de la agregación plaquetaria, hemorraginas que lesionan la pared vascular pudiendo originar hemorragia local-sistémica, miotoxinas que pueden generar dolor, debilidad muscular, aminas biogenicas y nefrotoxinas pueden producir daño directo al tejido renal manifestado por glomérulo nefritis hemorrágica, necrosis tubular aguda. Estos compuestos pueden generar diferentes grados de toxicidad local y sistémica.

    -Peña, L., Arroyabe, C., Aristizabal, J., & Gómez, U. (2010). Fundamentos Medicina: Toxicología clínica. Medellín: Fondo editorial CIB. pp 455-459
    -Peña, L., Zuluaga, A. (2017). Protocolos de manejo del paciente intoxicado [internet]. Medellín, Antioquia: Departamento de farmacología y toxicología, Facultad de Medicina Universidad de Antioquia. [consultado 30/01/19]. pp 153-164.

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  5. Dentro de las reacciones adversas al suero atiofídico está la enfermedad del suero que es una reacción de hipersensibilidad tipo III y ocurre 7-21 días después de la aplicación del suero, esta reacción se caracteriza por urticaria, prurito, edema, linfadenopatía, artralgias y fiebre, el tratamiento para este trastorno son esteroides y antihistmínicos. Esta reacción tiene una menor incidencia cuando se usan sueros de tercera generación,
    FabAV que cuando se usa polivalente de segunda generación.

    De que depende que unas personas realicen efectos adversos y otras no?

    -Dosis del antiveneno, la respuesta parece ser proporcional a la cantidad
    -Concentración de proteínas
    -Tipo de inmunoglobulina
    -Tasa de infusión, tiempo de administración, al parecer al administrar en bolo por vía intravenosa puede influir en la velocidad de aparición de la reacción adversa
    -El tipo de respuesta inmunológica de cada individuo
    -Sensibilización previa a proteína de suero de caballo
    -Tipo de envenenamiento, veneno por crotalus y administración de suero anticrotálico genera más reacciones adversas que los antibotrópicos.
    -Tipo de antiveneno, la reacción es más frecuente si se utilizan sueros de baja purificación

    Gómez J, Gómez C, Gómez M. Sueros antiofídicos en Colombia: análisis de la producción, abastecimiento y recomendaciones para el mejoramiento de la red de producción. Biosalud [Internet]. 2017 [cited 30 January 2019];16(2):96-116. Available from: http://biosalud.ucaldas.edu.co/downloads/Biosalud16(2)_9.pdf

    Castrillón D, Acosta J, Hernández E, Alonso L. Envenenamiento ofídico. scielo [Internet]. 2007 [cited 30 January 2019];23(1):96-111. Available from: http://www.scielo.org.co/pdf/sun/v23n1/v23n1a10.pdf

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  6. Género Bothrop: su veneno posee acciones proteolíticas, coagulantes y hemorrágicas, siendo las alteraciones hemostáticas las más relevantes. Sólo el 0,6% de los casos tratados terminan en muerte. Su veneno tiene acción proteolítica que aumentan el riesgo de infección. Los mediadores inflamatorios involucrados en la necrosis tisular son principalmente: histamina, bradicina, prostaglandina, leucotrienos y eicosanoides. También tiene acción directa sobre los riñones con lesión celular indirecta, causada por el choque hipovolémico o por medio microcoágulos que producen obstrucción de la microcirculación e isquemia subsecuente.

    Bibliografía:

    Posada Arias, Silvia. (2015). Aspectos epidemiológicos, clínicos y de tratamiento para el accidente ofídico en perros y gatos. Revista de Medicina Veterinaria, (30), 151-167. Recuperado en 30 de enero de 2019, de http://www.scielo.org.co/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0122-93542015000200013&lng=es&tlng=es.

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  7. El accidente ofídico es un evento de interés en salud pública de notificación obligatoria que ingresó al Sivigila desde 2007. En el año 2017 se notificaron 4978 casos, en promedio 96 casos por semana epidemiológica. La incidencia del país es de 10,1 por 100,000 habitantes. la mayor proporción de casos corresponde a las entidades de Antioquia, Norte de Santander, Meta, Córdoba y Cesar; por incidencia a Vaupés, Guaviare, Arauca, Casanare y Chocó. En el 75,8 % de los casos registrados en el año 2017 se administró antiveneno. Todos estos datos epidemiológicos se han logrado con el reporte del persona de salud que atiende estos pacientes y permiten proponer políticas de salud pública para impactar dichos indicadores. Es por esto que se recalca el papel del médico rural que atiende en primera instancia estos casos y cómo su reporte juicioso puede contribuir al mejoramiento de la salud pública.

    Bibliografía:

    Angélica María Rojas Bárcenas, Equipo ETV - Zoonosis Grupo Transmisibles. INFORME DE EVENTO ACCIDENTE OFÍDICO, COLOMBIA, 2017. Disponible en: https://www.ins.gov.co/buscador-eventos/Informesdeevento/ACCIDENTE%20OF%C3%8DDICO%202017.pdf

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  8. El accidente ofídico elapídico en Colombia se produce por la subfamilia Elapinae y los géneros Micrurus mipertitus (coral rabo de ají, cabeza de chocho, rabo de candela) y Micrurus dumerilii. Tienen preferencia por hábitat caficultor. Las serpientes se adhieren al sitio de la mordedura por limitada apertura oral. Pueden tener toxinas pre o post-sinápticas. Las toxinas presinápticas tienen actividad fossolipasa A2 que cataliza la hidrólisis de fosfatidilcolina, formando lipofosfatidos y ácidos grasos saturados e insaturados, llevando a liberación masiva de vesículas sinápticas. La fusión de vesículas sinápticas con la membrana presináptica se induce, seguido de la inhibición de la formación de las vesículas luego de la exocitosis, haciendo que no se produzca una próxima neurotransmisión. La recuperación requiere regeneración nerviosa terminal, un proceso que puede llevar semanas. Igualmente, la neurotoxina también posee actividad miotóxica que lleva a degeneración del músculo esquelético y muerte por falla renal aguda. Las postsinápticas se unen de manera irreversibe al receptor de acetilcolina y previene la apertura de canales de sodio.
    Debido a estos efectos, es importante que estos pacientes tengan una remisión pronta a un hospital donde se cuente con UCI, pues los pacientes tienen un gran riesgo de desarrollar una parálisis respiratoria.

    Weimer T, Gutman L. UpToDate. Overview of neuromuscular junction toxins. Diciembre de 2018.

    Peña LM, Zuluaga AF. Protocolo de manejo del paciente intoxicado. Segunda Edición. Antioquia, Colombia: Secretaría Seccional de Salud y Protección Social de Antioquia; 2017.

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  9. El accidente bohtrópico se clasifica en gravedad de acuerdo a signos y síntomas locales y sistémicos que presente el paciente, así:

    Leve
    - Local:
    Edema de uno a dos segmentos de la extremidad sin comrpomiso del tronco.
    Diferencia de diámetro menor o igual a 4 cm.
    No necrosis.
    Flictenas escasas o ausentes.
    Sangrado local escaso o ausente.
    - Sistémico
    No sangrado
    No compromiso hemodinámico
    No complicaicones
    Valor de TP, TPT normal o prolongado

    Moderado
    - Local:
    Edema de 2 a 3 segmentos sin compromiso del tronco.
    Diferencia de diámetro mayor de 4 cm.
    Hemorragia local activa.
    Flictenas hemorrágicas.
    No necrosis.
    - Sistémico:
    Gingivorragia.
    Epistaxis.
    Hematuria.
    No compromiso hemodinámico.
    TP, TPT prolongados.

    Grave
    - Local:
    Edema 3 o más segmentos con compromiso del tronco.
    Morder¡dura de cara o cuello.
    Necrosis.
    Ofidio mayor de 1 metro.
    Todos los accidentes por Lachesis muta.
    - Sistémico:
    Compromiso hemodinámico.
    Complicaciones como CID, falla renal aguda, sangrado del SNC.
    TP, TPT prolongados.

    Peña LM, Zuluaga AF. Protocolo de manejo del paciente intoxicado. Segunda Edición. Antioquia, Colombia: Secretaría Seccional de Salud y Protección Social de Antioquia; 2017.

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  10. Todos los accidentes por serpiente coral se tratará como caso grave por lo cual se debe administrar de 5 a 10 ampollas de antiveneno monovalente anticoral (del Insituto Clodomiro Picado de costa rica o del instituto de Butantan de Brasil). Lo ideal es usarlo en las primeras 4 horas posteriores al accidente pero se ha demostrado que tiene efecto aún, 24 horas después.
    Se debe, además, administrar Toxoide tetánico intramuscular con las mismas recomendaciones dadas para accidente ofídico bothopico y lachésico.
    Ya que la incidencia de infeccion en el sitio de la mordedura es de al rededor del 3%, no se recomienda el uso de antibioticoterapia.
    De no ser posible encontrar el suero especifico, los autores recomiendan realizar una prueba terapeutica con edrofonio o neostigmina, previa administración de atropina. Esto con el fin de contrarrestar los efectos colinergicos.

    Peña LM, Zuluaga AF. Protocolo de manejo del paciente intoxicado. Segunda Edición. Antioquia, Colombia: Secretaría Seccional de Salud y Protección Social de Antioquia; 2017.

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